Chỉ định

Thuốc Myvelpa 400mg/100mg được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Ðiều trị viêm gan virus C mạn tính ở người lớn.

Dược lực học

Sofosbuvir là chất ức chế nhiều kiểu gen của gen NS5B mã hóa RNA polymerase phụ thuộc RNA của HCV (polymerase cần thiết cho sự tái bản của virus). Sofosbuvir là tiền chất của nucleotid sau khi trải qua chuyển hóa nội bào sẽ hình thành dạng triphosphat tương tự uridin có hoạt tính dược lý (GS – 461203), có thể tích hợp vào RNA của HCV bằng polymerase NS5B và đóng vai trò kết thúc chuỗi. Trong một thử nghiệm hóa sinh, GS – 461203 ức chế hoạt tính polymerase của NS5B tái tổ hợp từ các kiểu gen HCV 1b, 2a, 3a và 4a với nồng độ ức chế 50% (IC50) dao động từ 0,7 đến 2,6µm. GS – 461203 (chất chuyển hóa có hoạt tính của sofosbuvir) không ức chế DNA và RNA polymerase của người cũng như không ức chế của RNA polymerase ở ty thể.

Velpatasvir là một chất ức chế HCV nhắm đến protein NS5A HCV, chất cần thiết cho cả việc sao chép RNA và lắp ráp các virus HCV. Trong các nghiên cứu in vitro lựa chọn chất đối kháng và đối kháng chéo chứng tỏ rằng cơ chế hoạt động chính của velpatasvir là nhắm đến NS5A.

Hoạt tính kháng virus

Nồng độ có tác dụng (EC50) của sofosbuvir và velpatasvir chống lại các đơn vị tái bản có chiều dài đầy đủ hoặc các đơn vị tái bản chimeric mã hóa NS5B và NS5A từ các chủng trong phòng thí nghiệm được trình bày trong bảng 4. Giá trị EC50 của sofosbuvir và velpatasvir chống lại các phân lập lâm sàng được trình bày trong bảng 5.

Bảng 1: Hoạt động của sofosbuvir và velpatasvir chống lại các đơn vị tái bản có chiều dài đầy đủ hoặc chimeric trong phòng thí nghiệm

NA = Không có sẵn.

1. Giá trị trung bình từ nhiều thí nghiệm của cùng một đơn vị tái bản trong phòng thí nghiệm.
2. Đơn vị tái bản chimeric ổn định 1b mang NS5B từ kiểu gen 2b, 5a hoặc 6a được sử dụng để kiểm tra.
3. Dữ liệu thu được từ nhiều dòng đơn vị tái bản có chiều dài đầy đủ hoặc đơn vị tái bản chimeric NS5A mang gen NS5A có chiều dài đầy đủ có chứa L31 hoặc M31 đa hình.
4. Dữ liệu thu được từ đơn vị tái bản chimeric NS5A có mang NS5A có chứa amino acid 9 – 184.

Bảng 2: Hoạt động của sofosbuvir và velpatasvir chống lại các đơn vị tái bản tạm thời có chứa NS5A hoặc NS5B từ phân lập lâm sàng

NA: Không có sẵn.

Sự có mặt của 40% huyết thanh không có tác dụng trên hoạt động kháng virus viêm gan C của sofosbuvir nhưng có tác dụng làm giảm 13 lần hoạt động kháng virus viêm gan C của velpatasvir, chống lại các đơn vị tái bản của kiểu gen 1a.

Việc kết hợp sofosbuvir với velpatasvir cho thấy không có tác dụng đối kháng trong việc làm giảm nồng độ RNA HCV ở các tế bào tái bản.

Kháng thuốc

Trong nuôi cấy tế bào

Các đơn vị tái bản HCV giảm tính nhạy cảm với sofosbuvir được chọn lọc bằng nuôi cấy tế bào với đa kiểu gen bao gồm 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a và 6a. Giảm tính nhạy cảm với sofosbuvir có liên quan đến sự thay thế S282T NS5B trên tất cả kiểu gen nghiên cứu. Sự hình thành đột biến điểm định vị thay thế S282T ở các đơn vị tái bản của 8 kiểu gen làm giảm tính nhạy cảm với sofosbuvir 2 – 18 lần và giảm khả năng tái bản của virus 89% đến 99% so với chủng hoang dại tương ứng.

Trong các thử nghiệm hóa sinh, NS5B polymerase tái tổ hợp từ các kiểu hình 1b, 2a, 3a và 4a biểu hiện thay thế S282T cho thấy giảm tính nhạy cảm với GS – 461203 so với các chủng hoang dại tương ứng, tăng nồng độ ức chế trung bình (IC50) từ 8,5 đến 24 lần.

Trong chọn lọc in vitro của đơn vị tái bản HCV làm giảm độ nhạy cảm với velpatasvir được thực hiện trong nuôi cấy tế bào cho nhiều dòng kiểu gen bao gồm 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a và 6a. Biến số được lựa chọn ở chất đối kháng NS5A liên quan đến các vị trí 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 và 93. Chất đối kháng liên quan đến biến thể được lựa chọn ở 2 hoặc nhiều kiểu gen là F28S, L31I/V và Y93H.

Vùng đột biến gen trực tiếp của chất đối kháng NS5A cho thấy sự thay thế giảm hơn 100 lần độ nhạy cảm của velpatasvir là M28G, A92K và Y93H/N/R/W ở kiểu gen 1a, A92K ở kiểu gen 1b, C92T và Y93H/N ở kiểu gen 2b, Y93H ở kiểu gen 3, và L31V và P32A/L/Q/R ở kiểu gen 6. Chưa có sự thay thế đơn lẻ được thử nghiệm ở kiểu gen 2a, 4a hoặc 5a dẫn đến giảm hơn 100 lần đối với sự nhạy cảm với velpatasvir. Sự kết hợp các biến thể này cho thấy sự giảm nhạy cảm nhiều hơn đối với velpatasvir hơn là thuốc đối kháng virus đơn độc.

Dược động học

Hấp thu

Các đặc tính dược động học của sofosbuvir, chất chuyển hóa chủ yếu GS – 331007 và velpatasvir đã được đánh giá ở 1011 người khỏe mạnh và những người nhiễm viêm gan C mạn tính. Sau khi uống, sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng sau 1 giờ. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của GS – 331007 được quan sát sau 3 giờ dùng thuốc. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của velpatasvir được quan sát sau 3 giờ dùng thuốc.

Viên nén sofosbuvir/velpatasvir có thể được dùng không liên quan đến thức ăn.

Phân bố

Tỷ lệ liên kết với huyết tương trong máu của Sofosbuvir xấp xỉ 61 – 65% và sự gắn kết với protein huyết tương không phụ thuộc vào liều trong khoảng liều 1 mg/ml đến 20 mg/ml. Sự gắn kết của GS – 331007 với huyết tương là rất ít.

Tỷ lệ liên kết giữa velpatasvir với protein huyết tương trong máu >99% và sự gắn kết với protein huyết tương không phụ thuộc vào liều trong khoảng liều 0,09μg/ml đến 1,8μg/ml.

Chuyển hóa

Sofosbuvir được chuyển hóa rộng rãi ở gan để tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý tương tự nucleosid triphosphat GS – 461203. Quá trình chuyển hóa thành chất có hoạt tính liên quan đến quá trình thủy phân liên tiếp ester carboxyl moiety được xúc tác bởi cathepsin A người (CatA) hoặc carboxylesterase 1 (CES1) và sự phân cắt phosphoramidate bởi “histidine triad nucleotide-binding protein 1” (HINT1), tiếp theo là phosphoryl hóa bằng con đường sinh tổng hợp pyrimidine nucleotide.

Quá trình dephosphoryl hóa là kết quả trong việc hình thành các chất chuyển hóa nucleosid GS-331007 nhưng không thể tái phosphoryl hóa hiệu quả và mất tác dụng chống HCV trong in vitro. Sofosbuvir và GS-33 1.007 không phải là chất nền hoặc các thuốc ức chế UGT1A1 hay enzym CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6.

Sau khi uống liều đơn 400mg [14C] – sofosbuvir, GS – 331007 chiếm xấp xỉ >90% lượng thuốc.

Velpatasvir là một chất nền của CYP2B6, CYP2C8, và CYP3A4 được quay vòng chậm. Sau một liều duy nhất 100mg [14C] – velpatasvir, đa số (> 98%) phóng xạ trong huyết tương là thuốc mẹ. Các velpatasvir monohydroxylated và desmethylated là sản phẩm chuyển hóa trong huyết tương. Velpatasvir không thay đổi và được bài tiết qua phân.

Thải trừ

Sau một liều uống duy nhất 400mg [14C] – sofosbuvir, mức độ thải trừ trung bình lớn hơn 92%, bao gồm khoảng 80% thải trừ trong nước tiểu, 14% thải trừ trong phân và 2,5% thải trừ dưới dạng khí thở. Thành phần chính của thuốc được thải trừ trong nước tiểu là GS – 331007 (78%), trong khi 3,5% được thải trừ dưới dạng sofosbuvir. Dữ liệu này chỉ ra rằng đường thải trừ chính cho GS – 331007 là được bài tiết chủ động ở thận. Thời gian bán thải pha cuối trung bình của sofosbuvir và GS – 331007 là tương ứng 0,5 và 25 giờ.

Sau một liều uống duy nhất 100 mg [14C] – velpatasvir, mức độ tái hấp thu trung bình của phóng xạ [14C] là 95%, bao gồm xấp xỉ 94% và 0,4% tương ứng qua phân và nước tiểu, velpatasvir không chuyển hóa sẽ thải trừ phần lớn qua phân với nồng độ lên tới 77% lượng thuốc đưa vào, được theo dõi bởi monohydroxylated velpatasvir (5,9%) và desmethylated velpatasvir (3,0%). Những dữ liệu này cho thấy rằng velpatasvir được bài tiết qua đường mật là chủ yếu. Thời gian bán thải của velpatasvir trong viên nén sofosbuvir/velpatasvir xấp xỉ 15 giờ.